Руководитель
Кадровый состав
Недоля Нина Алексеевна - ведущий научный сотрудник, Ph.D. (Utrecht University, The Netherlands), д.х.н., профессор (nina@irioch.irk.ru)
Тарасова Ольга Анатольевна - старший научный сотрудник, к.х.н. (olga@irioch.irk.ru)
Направление научных исследований
Дивергентные реакции ненасыщенных карбанионов, генерируемых in situ из алкинов, диинов, енинов, 1,2- и 1,3-диенов под действием сверхоснований (n-BuLi, n-BuLi/t-BuOK), с гетерокумуленами как основа принципиально новой стратегии направленного конструирования фундаментальных гетероциклических структур – пирролов, циклобутанопирролинов, 1,2- и 2,3-дигидропиридинов, пиридинов, хинолинов, 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов, 1,3-тиазолов, 4,5-дигидро-1,3-тиазолов, тиетанов, тиофенов, дигидротиофенов, тиопиранов, 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пирролов, дигидрофуранов и др. соединений с редкой N-, O-, S- и Si-функциональностью – активных фрагментов важнейших природных и синтетических биообъектов и функциональных материалов для передовых технологий.
Основные научные результаты за 2015 - 2021 гг.
1. Новое направление структурной трансформации 1-аза-1,3,4-триенов: короткий путь к 3,4-дизамещённым алкил-5-аминотиофен-2-карбоксилатам и 5-аминотиофен-2-карбонитрилам
Разработан концептуально новый синтетический подход к алкил-5-амино-3-метил-4-(алкокси или 1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-карбоксилатам и 5-амино-3-метил-4-(алкокси или 1Н-пиррол-1-ил)тиофен-2-карбонитрилам – потенциальным лекарственным препаратам и/или их прекурсорам и многоцелевым строительным блокам для дизайна более сложных фармакоориентированных молекулярных структур. В основе данного подхода лежит ранее неизвестная реакция алленилимидотиоатов лития (аддуктов алленовых карбанионов и изотиоцианатов) с алкил-2-бромацетатами или 2-бромацетонитрилом, сопровождающаяся быстрой внутримолекулярной циклизацией образующегося in situ 1-аза-1,3,4-триена в тиофеновый цикл. Процесс реализуется в одну препаративную стадию за 30-45 мин.
[(1) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. A One-pot assembly of fully substituted alkyl 5-aminothiophene-2-carboxylates from allenes, isothiocyanates, and alkyl 2-bromoacetates // J. Org. Chem. - 2017. - V. 82, No. 14. - P. 7519-7528; (2) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. New facet of azatriene reactivity: a short-cut to 5-amino-3-methyl-4-(1H-pyrrol-1-yl)thiophene-2-carboxylates and 5-amino-3-methyl-4-(1H-pyrrol-1-yl)thiophene-2-carbonitriles // Eur. J. Org. Chem. - 2018. - No. 17. - P. 1953-1963; (3) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Expeditious scalable catalyst-free one-pot synthesis of 4-alkoxy-5-amino-3-methylthiophene-2-carbonitriles via sequential reactions of lithiated alkoxyallenes with isothiocyanates and 2-bromoacetonitrile // Synthesis. - 2018. - V. 50, No. 9. - P. 1891-1900.]
2. Региодивергентные реакции литиированных алкоксиалленов с изотиоцианатами и алкил-2-бромацетатами: легкий переход от тиофенов к пирролам
Предложен и успешно реализован оригинальный метод синтеза ранее неизвестных 2-[(3-алкокси-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетатов из литиированных алкоксиалленов, изотиоцианатов и алкил-2-бромацетатов с выходом до 82%. Реакцию проводят в две препаративные стадии – через однореакторный синтез (с выходом до 100%) и последующую катализируемую CuBr циклизацию 1-аза-1,3,4-триенов – прекурсоров как алкил-5-амино-3-метил-4-(алкокси)тиофен-2-карбоксилатов, так и соответствующих пирролов. Процесс контролируется температурой на стадии алкилирования аддуктов алленовых карбанионов и изотиоцианатов алкил-2-бромацетатами.
[Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Cyclization of the isothiocyanates-derived azatrienes: The CuBr-catalyzed switching from thiophenes to pyrroles // Eur. J. Org. Chem. - 2018. - No. 43. - P. 5961-5971. DOI: 10.1002/ejoc.201800987]
3. Однореакторный синтез пиррол-ферроценовых ансамблей и их перегруппировка в 2-(ферроценилметил)-1,2-дигидро-3H-пиррол-3-оны
Введение в реакцию с изотиоцианатами в качестве алленовой компоненты литиированного (ферроценилметокси)аллена обеспечивает простой выход к ранее неизвестным и недоступным иными путями гетерозамещённым ферроценсодержащим пирролам – 1-(алкил, циклоалкил, винилоксиэтил и арил)-2-(алкилсульфанил)-3-(ферроценилметокси)пирролам – перспективным базовым соединениям для дизайна новых поколений молекулярных сенсоров, ферромагнетиков, катализаторов, оптоэлектронных материалов, лекарственных препаратов и диагностических средств для медицины. Процесс осуществляется в одну или две препаративные стадии (в зависимости от природы алкилирующего агента).
Обнаружена неожиданная трансформация синтезированных 3-(ферроценилметокси)-1Н-пирролов в 1,2-дигидро-3H-пиррол-3-оны, протекающая как при комнатной температуре (в растворе CDCl3), так и при нагревании (в толуоле). На основе литературных и экспериментальных данных предполагается, что перегруппировка протекает по двум различным механизмам активации формальной [1,3]-O-to-C-миграции ферроценилметильной группы: через кислотно-индуцируемое генерирование ферроценилметил-карбокатиона (в CDCl3) или через тандемный O[1,3]-сигматропный сдвиг и перегруппировку Кляйзена (при нагревании).
4.Трёхкомпонентные реакции литиированных пропаргиламинов, изотиоцианатов и функционализированных алкилирующих агентов: разработка и развитие концептуально новых подходов к однореакторному синтезу новых классов 1Н-пиррол-2-аминов
4.1. Синтез [(5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетатов и [5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетонитрилов
Замена α-литиированных алкоксиалленов монолитиированными пропаргиламинами в реакции с изотиоцианатами и алкил-2-бромацетатами или бромацетонитрилом привела к разработке простой и эффективной методологии однореакторной сборки ранее неизвестных представителей 1Н-пиррол-2-аминов − [(5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетатов и [5-амино-1H-пиррол-2-ил)сульфанил]ацетонитрилов − потенциальных лекарственных препаратов и/или их прекурсоров, ценных полупродуктов и многоцелевых строительных блоков для органического синтеза, фармакологии и материаловедения.
[(1) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Synthesis of 2-[(5-Amino-1H-pyrrol-2-yl)sulfanyl]acetic Acids Esters: One-Pot Assembly from Propargyl Amines, Isothiocyanates, and Alkyl 2-Bromoacetates // Synthesis. - 2019. - V. 51, No. 19. - P. 3697-3708. DOI: 10.1055/s-0037-1611883; (2) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. 2-Amino-5-(cyanomethylsulfanyl)-1H-pyrroles from Propargylamines, Isothiocyanates, and Bromoacetonitrile by One-Pot Synthetic Protocol // ChemistrySelect. - 2020. - V. 5, No. 19. - P. 5726-5731; DOI: doi.org/10.1002/slct.202000577.]
4.2. Однореакторный синтез и термо-индуцируемая перегруппировка 5-(проп-2-инилсульфанил)-1H-пиррол-2-аминов в 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-амины
Разработан оригинальный подход к ранее неизвестным 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-аминам из легкодоступных исходных материалов (пропаргиламинов, изотиоцианатов и пропаргилбромида). Методика основана на однореакторном синтезе и термически-индуцируемой быстрой перегруппировке ранее неизвестных 5-(проп-2-инилсульфанил)-1Н-пиррол-2-аминов в 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-амины.
Данный подход открывает доступ не только к до сих пор неизвестным 2,7-дигидротиопирано[2,3-b]пиррол-6-аминам (тиоаналогам дигидроиндолов), но и к новому классу 1Н-пиррол-2-аминов, а именно 5-(пропаргилсульфанил)-1Н-пиррол-2-аминам с варьируемыми заместителями как у пиррольного, так и у аминного атомов азота – потенциальным субстанциям лекарственных препаратов и/или их прекурсорам, мономерам и строительным блокам для многоцелевого органического синтеза. Производные пирроламинов обладают широким спектром биологической активности и, являясь составной частью цитотоксических средств типа нетропсин и дистамицин, играют роль ключевых компонентов для конструирования разнообразных ДНК-связывающих лигандов, проявляющих антибиотические, противовирусные и онколитические свойства.
[Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. One-pot synthesis and intramolecular cyclization of 5-(prop-2-ynylsulfanyl)-1H-pyrrol-2-amines: a simple approach to 2,7-dihydrothiopyrano[2,3-b]pyrrol-6-amines // Synthesis. - 2016. - V. 48, No. 23. - P. 4278-4294.]
4.3. Контролирумая растворителем однореакторная самосборка 1-[2-(винилокси)этил]-5-(сульфанил)-1H-пиррол-2-аминов (прекурсоров 1-винилпирролов) и 4,4'-дипиррометанов из пропаргиламинов, 2-(винилокси)этилизотиоцианата и алкилирующих агентов
Реакция монолитиированных пропаргиламинов с изотиоцианатами получила дальнейшее развитие как в высокоселективном синтезе функционализированных 1-винилпирролов и их прекурсоров - 1-[2-(винилокси)этил]пирролов, так и в беспрецедентной самосборке 4,4'-дипиррометанов (из нетрадиционных для их синтеза реагентов в основных условиях), недоступных известными методами. Установлено, что ключевую роль в образовании 4,4'-дипиррометана играет t-BuOH, добавление которого к системе t-BuOK/DMSO приводит к абсолютно неожиданной смене маршрута реакции. Предложен и экспериментально подтверждён механизм реакции.
[(1) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. An Efficient One-Pot Synthesis of 5-Sulfanyl-1-[2-(vinyloxy)ethyl]-1H-pyrrol-2-amines as Precursors of 1-Vinylpyrroles // Synthesis. - 2022. - V. 54, No. 18. - P. 4033-4048. DOI: 10.1055/a-1820-6160; (2) Tarasova O.A., Nedolya N.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. 2-Amino-5-(cyanomethylsulfanyl)-1H-pyrroles from Propargylamines, Isothiocyanates, and Bromoacetonitrile by One-Pot Synthetic Protocol // ChemistrySelect. - 2020. - V. 5, No. 19. - P. 5726-5731. DOI: doi.org/10.1002/slct.202000577].
5. Концептуально новая методология синтеза тиазольного ядра: простой путь к полифункционализированным 4,5-дигидро-1,3-тиазолам и 1,3-тиазолам
Разработана концептуально новая стратегия контролируемой сборки функционализированного тиазольного ядра из алкокси- и (1Н-пиррол-1-ил)алленов, изотиоцианатов и аллил- и пропаргилбромидов, обеспечивающая простой выход к новым классам 4,5-дигидро-1,3-тиазолов и 1,3-тиазолов, недоступных известными методами. Процесс осуществляется через однореакторный синтез и быструю структурную реорганизацию (аллил- и пропаргилсульфанил)замещённых 2-аза-1,3,5-триенов под действием сверхоснований [t-BuOK или t-BuONa (1.2–1.5 экв.), ТГФ/ДМСО, –30°С, 30 мин].
Из алкоксиалленов этим методом получены 2-(1-алкоксипроп-1-енил)-5-винил-4,5-дигидро-1,3-тиазолы и 2-(1-алкоксипроп-1-енил)-5-этенидиден-4,5-дигидро-1,3-тиазолы, а из (1Н-пиррол-1-ил)аллена – высокофункционализированные дигидротиазол-пиррольные ансамбли, а именно, 2-[1-(1H-пиррол-1-ил)проп-1-енил]-5-этенилиден-4,5-дигидро-1,3-тиазолы.
Обнаружена необычная низкотемпературная хемо- и стереоселективная [2+2]-циклодимеризация 5-этенилиден-4,5-дигидро-1,3-тиазола, полученного из литиированного метоксиаллена, изопропилизотиоцианата и пропаргилбромида, в высокофункционализированный 1,3-бис(метилен)циклобутан.
Использование в реакции с литиированными алкоксиалленами метоксиметилизотиоцианата (вместо втор-алкил- и циклоалкилизотиоцианатов) и аллил- и пропаргилбромидов обеспечивает простой выход к новым классам функционально замещённых 1,3-тиазолов, а именно к 2-(1-алкоксипроп-1-енил)-5-(винил, этинил)-1,3-тиазолам.
Синтезированные тиазолы и 4,5-дигидротиазолы (2-тиазолины) – перспективные базовые соединениям для скрининга и дизайна лекарственных средств, ценные мономеры, многоцелевые строительные блоки и полупродукты для общего и тонкого органического синтеза, полимерной химии и материаловедения. Структурный фрагмент тиазола входит в состав многих химиотерапевтических препаратов, включая противораковые (epothilone, bleomycine, tiazofurin, dolastatin, leinamycin, curacin A, pateamine, pretubulysin), анти-ВИЧ/СПИД (ritonavir, brecanavir), антимикробные (sulfathiazole и родственные соединения), нестероидные противовоспалительные (meloxicam, sudoxicam, Myalex), гипотензивные, антиаритмические (arotinolol), противогрибковые (abafungin) препараты, стимуляторы эндогенного инсулина (troglitazone, pioglitazone) и мн.др. Тиазолсодержащие препараты cefdinir, ritonavir, pramipexole, famotidine и febuxostat – в топ-листе 200 наиболее продаваемых в настоящее время лекарственных препаратов.
[(1) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. Further developments in the reaction of 2-aza-1,3,5-trienes with superbases: competitive formation of new 4,5-dihydro-1,3-thiazoles, dihydroazepines, and azepines by tandem deprotonation–cyclization // Synthesis. - 2015. - V. 47, No. 22. - P. 3593-3610; (2) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Klyba L.V., Trofimov B.A. (Propargylsulfanyl)-2-aza-1,3,5-trienes as a direct source for novel family of highly functionalized 4,5-dihydro-1,3-thiazoles // Tetrahedron. - 2017. - V. 73, No. 8. - P. 1085-1097; (3) Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Синтез пиррол-дигидротиазольных ансамблей из 1-алленил-1Н-пиррола, изотиоцианатов и пропаргилбромида // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, вып. 2. - С. 303-306; (4) Nedolya N.A., Tarasova O.A., Albanov A.I., Trofimov B.A. t-Butoxide-assisted structural transformation of 2-aza-1,3,5-trienes: Fast track to 5-ethynyl-2-vinyl- and 2,5-divinyl-1,3-thiazoles // Synthesis. - 2018. DOI: 10.1055/s-0037-1609561; (5) Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Низкотемпературная хемо- и стереоселективная [2+2]-циклодимеризация 5-этенилиден-4,5-дигидро-1,3-тиазола: подход к уникальным производным 1,3-бис(метилен)циклобутана // ЖОрХ. - 2021. - Т. 57, вып. 2. - С. 280-284.].
6. Разработка общей стратегии синтеза ранее недоступных сульфанилзамещённых 2,3-дигидропиридинов и пиридинов – потенциальных лекарственных препаратов и/или их прекурсоров и перспективных лигандов для новых каталитических систем
Разработана общая стратегия направленного синтеза функционализированных 2,3-дигидропиридинов и пиридинов из алленовых и ацетиленовых карбанионов, изотиоцианатов и алкилирующих агентов. Ключевыми интермедиатами в данной стратегии являются (алкилсульфанил)замещённые 2-аза-1,3,5-триены, электроциклизация которых приводит к ранее недоступным 6-(алкилсульфанил)-2,3-дигидропиридинам. Обнаружена неожиданно легкая ароматизация синтезируемых 2,3-дигидропиридинов под действием сверхоснования
(t-BuOK/ДМСО), протекающая при комнатной температуре с экзотермическим эффектом. Установлено, что механизм реакции и строение образующегося пиридина определяются природой и положением заместителей в дигидропиридиновом цикле.
6-(Алкилсульфанил)-5-алкокси-2,3-дигидропиридины, синтезированные из алкоксиалленов, алкилизотиоцианатов и алкилгалогенидов, под действием t-BuOK (0.5–2.0 экв.) в ДМСО отщепляют алканол, превращаясь в 2-(алкилсульфанил)пиридины.
Ароматизация 5-алкокси-2-[(винилокси)метил]-2,3-дигидропиридинов под действием 2-х эквивалентов t-BuOK протекает по двум конкурентным направлениям: с элиминированием алканола и образованием 2-(алкилсульфанил)-6-[(винилокси)метил]пиридина и отщеплением винилового спирта и образованием 2-(алкилсульфанил)-3-алкокси-6-метилпиридина.
6-(Алкилсульфанил)-2-метокси-2,3-дигидропиридины под действием 0.4–1.0 экв. t-BuOK в ДМСО элиминируют метокси-группу из положения 2 дигидропиридинового цикла с образованием 2-(алкилсульфанил)-3-(алкокси, арил, гетарил)пиридинов.
Направление ароматизации 5-арил(гетарил)-6-(алкилсульфанил)-2,3-дигидропиридинов, получаемых из пропаргил(гет)аренов, изотиоцианатов и алкилгалогенидов, зависит от строения заместителя в положении 2. 2-Метил-6-(метилсульфанил)-5-фенил-2,3-дигидропиридин под действием 0.3 экв. t-BuOK за 45 сек даёт продукт дегидрирования цикла (выход 43%) и 2,2',3,3',4',5'-гексагидро-3,4'-бипиридин (выход 14%).
5-Фенил-2,3-дигидропиридин, у которого в положении 2 гетероцикла вместо метильной группы – 2-(винилокси)метильная, при обработке t-BuOK (1.3 экв.) в течение 1 мин превращается, наряду с продуктом дегидрирования дигидропиридинового цикла, т.е. 6-(винилоксиметил)-2-(алкилсульфанил)-3-фенилпиридином (выход 13%), в продукт элиминирования винилового спирта, т.е. 6-метил-2-(алкилсульфанил)-3-фенилпиридин (выход 52%).
Таким образом, индуцируемая системой t-BuOK/ДМСО ароматизация 5-алкокси- и 5-арил(гетарил)-6-(алкилсульфанил)-2,3-дигидропиридинов протекает по разным направлениям и приводит к недоступным, известными методами, 2-(алкилсульфанил)пиридинам – потенциальным лекарственным препаратам и/или их прекурсорам и перспективным лигандам для новых каталитических систем. Согласно литературным данным, пиридиновый цикл относится к медицински привилегированным скаффолдам и входит в состав более 7 тыс. лекарственных препаратов, выпускаемых фармацевтической промышленностью. Среди них atazanavir (Reyataz) – для лечения ВИЧ, imatinib (Gleevec) – для лечения хронической миелогенной лейкемии, streptonigrin, streptonigrone, lavendamycin – противораковые препараты и мн.др.
Другим важным аспектом данного исследования является получение новой информации о химических свойствах функционально замещённых 2,3-дигидропиридинов, сведения о которых в литературе практически отсутствуют.
[Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Первый пример синтеза пиррол–пиридиновых ансамблей из алкинов и изотиоцианатов // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, вып. 1. - С. 134-136; Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Контролируемая заместителями ароматизация 2,3-дигидропиридинов // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, вып. 2. - С. 291-293; Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Первый пример ароматизации 2,3-дигидропиридинов через элиминирование полуацеталя // ЖОрХ. - 2015. - Т. 51, вып. 5. - С. 756-758; Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Ароматизация 2-[(винилоксиметил)]-5-фенил-2,3-дигидропиридина через конкурентное элиминирование водорода и винилового спирта под действием системы t-BuOK−ДМСО // ЖОХ. - 2016. - Т. 86, вып. 11. - С. 1911-1914; Тарасова О.А., Недоля Н.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Трансформации 2-метил-6-(метилсульфанил)-5-фенил-2,3-дигидропиридина в присутствии трет-бутоксида калия: конкурентные процессы ароматизации и димеризации // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, вып. 1. - С. 131-134; Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Новое направление ароматизации 2,3-дигидропиридинов под действием сверхоснования: конкурентный синтез 6-[(винилокси)метил]-2-(метилсульфанил)пиридина и 6-метил-2-(метилсульфанил)-3-метоксипиридина // ЖОрХ. - 2017. - Т. 53, вып. 1. - С. 135-137.]
7. Кислотно-каталитические превращения эфиров (5,6-дигидропиридин-2-ил)-2-сульфанилуксусной кислоты: неожиданный выход к производным 5,6-дигидропиридин-2(1H)-она и 2,3,6,7-тетрагидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиридина
Обнаружены беспрецедентные кислотно-каталитические трансформации эфиров (5,6-дигидропиридин-2-ил)-2-сульфанилуксусной кислоты, легко получаемых из литиированных алкоксиалленов, изотиоцианатов и алкил-2-бромацетатов. Например, метил-2-[(6-метил-3-этокси-5,6-дигидропиридин-2-ил)сульфанил]ацетат при обработке разбавленной соляной кислотой неожиданно превращается в 6-метил-3-этокси-5,6-дигидропиридин-2(1H)-он (выход 23%) и метил-2-{(5-метил-3-оксо-8-этокси-2,3,6,7-тетрагидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиридин-7-ил)сульфанил}ацетат (выход 18%).
[Недоля Н.А., Тарасова О.А., Албанов А.И., Трофимов Б.А. Кислотно-каталитические превращения 2-[(метокси-2-оксоэтил)сульфанил]-5,6-дигидропиридина: неожиданный выход к производным 5,6-дигидропиридин-2(1H)-она и 2,3,6,7-тетрагидро-5H-[1,3]тиазоло[3,2-a]пиридина // ЖОрХ. - 2018. - Т. 54, вып. 5. - С. 690-694.]
Гранты за 2016-2022 гг.
Грант РФФИ № 16-03-00234а «Новое направление структурной автотрансформации 1-аза-1,3,4-триенов: оригинальный синтез 3,4-дизамещённых алкил-5-аминотиофен-2-карбоксилатов» (руководитель - д.х.н., Ph.D., проф. Н.А. Недоля)
